En sus orígenes, la zona fue poblándose con los trabajadores portuarios, y se hallaba fuera del muy reducido casco urbano, limitado a los aledaños de la Plaza de Mayo. Además de esto, el riachuelo Tercero del Sur (o bien Granados) la apartaba físicamente, singularmente cuando se veía desbordado por las lluvias. Como el sitio estaba emplazado sobre una meseta, se lo conocía como el Alto. El eje primordial alrededor del que se asentaron los pobladores era la calle Real, actual calle Defensa, que conectaba de forma directa la Plaza Mayor (el día de hoy Plaza de Mayo) con la ribera del Arroyo.
En mil setecientos cuarenta y ocho, en un terreno donado por el vecino Don Ignacio Bustillo y Zeballos, la orden de los jesuitas empezó la construcción de la Iglesia de Nuestra Señora de Belén, al lado de la que se instaló la Casa de Ejercicios Espirituales. Por esta última, empezó a ser conocido como el distrito de la Vivienda.
Cuando en mil setecientos sesenta y siete los jesuitas fueron expulsados de América por el Reino de España, los betlemitas se encargaron del templo en mil setecientos ochenta y cinco, y la Vivienda empezó a ser utilizada como prisión.
Cuando en mil ochocientos seis se creó la Parroquia de San Pedro González Telmo, la Iglesia de Belén fue escogida como templo temporal, aguardando la construcción de la Iglesia consagrada a ese beato, que por último jamás sería ejecutada.4 De esta forma, el distrito empezó a ser llamado Alto de San Pedro. En un hueco ubicado sobre la calle Defensa, se estableció a fines del siglo XVIII un sitio de parada para los carros que procedían con mercancías desde el Arroyo, tal parada era famosa como el Hueco del Alto o bien el Alto de las Carretas. Allá, los vecinos porteños juraron la independencia argentina con respecto a España, firmada en Tucumán en mil ochocientos dieciseis. La plaza fue nombrada del Comercio en mil ochocientos veintidos, y en la década de mil ochocientos sesenta se estableció en el viejo hueco el Mercado, que continuó hasta el momento en que en mil ochocientos noventa y siete se inauguró el todavía existente Mercado San Telmo. Poco después, la plaza fue llamada Coronel Dorrego.
San Telmo fue habitado por las familias patricias tradicionales de la ciudad de Buenos Aires (Domingo French y Esteban Echeverría6 fueron vecinos ilustres), hasta el momento en que la epidemia de fiebre amarilla de mil ochocientos setenta y uno, los empujó a mudarse al norte. De esta manera, empezaron a arrendar sus viejas casas a los inmigrantes europeos que por exactamente la misma temporada empezaron a llegar en gran número, incitados por una política ventajosa del Gobierno Nacional. Recién llegados a Buenos Aires y buscando suerte, trabajadores y después familias enteras se instalaban precariamente en estos llamados conventillos, que en el caso de no conseguir ascensión social acababan transformados en residencias terminantes. En estas viejas casas coloniales, llegaban a convivir numerosas familias hacinadas en cuartos y compartiendo un solo ámbito de servicios, mientras que las clases altas se enriquecían con rentas y edificaban sus nuevas mansiones en el Distrito Norte.
En las décadas siguientes, sobrevino la decadencia. Mientras que la zona norte del casco histórico de la ciudad de Buenos Aires (San Nicolás y Retiro) se convirtió en el centro financiero de la urbe y una esencial zona comercial, el viejo Distrito Sur quedó parado en el tiempo, con sus viejas construcciones coloniales todavía de pie y sosteniendo su función residencial, si bien ya no ocupado por las enriquecidas familias tradicionales, sino más bien por los inmigrantes en los conventillos. El distrito llegó a un punto tal que en mil novecientos cincuenta y siete, la Municipalidad de la ciudad de Buenos Aires consideró una propuesta del arquitecto técnico Antonio Bonet que significaba derribar de forma masiva todo el sitio para convertirlo en un enorme distrito al estilo moderno, con monoblocks residenciales y grandes espacios abiertos. El proyecto no prosperó, y el distrito siguió con su estancamiento.
Gente caminando por la calle Defensa.
Por esas décadas, conforme la arquitectura moderna empezaba a propagarse en la Argentina, empezaron las demoliciones y modificaciones de numerosas construcciones del distrito, perdiéndose una parte de su esencial patrimonio, por esos tiempos todavía no valorado. Últimamente, en mil novecientos setenta, merced a la iniciativa del arquitecto técnico José María Peña, creador del Museo de la Urbe, se creó en la Plaza Dorrego la Feria de Cosas Viejas y Antigüedades San Pedro Telmo, dedicada a las antigüedades y con la meta de conseguir que los porteños valorasen el patrimonio histórico.8 Con el paso del tiempo, se formó un pequeño polo de pintorescos anticuarios que empezó a atraer turistas y fue la semilla de la presente impronta del distrito.
Plaza Dorrego.
En mil novecientos setenta y ocho, el distrito padeció una radical modificación cuando el intendente de hecho Osvaldo Cacciatore concretó el viejo proyecto de ensanche de avenidas. De este modo, las calles Independencia, San Juan y Garay fueron ampliadas y se demolieron sus construcciones precedentes a mil novecientos diez, entre ellas la Casa del Naranjo, la más vieja de la urbe de pie (siglo XVII).9 Ya quebrado irreversiblemente el tejido del distrito, atravesado por las nuevas avenidas, en mil novecientos setenta y nueve el arquitecto técnico Peña encabezó el proyecto del distrito O bien.24 (Urbanización veinticuatro), un área de ciento veinte manzanas del Distrito Sur en el que se deberían sostener íntegras las construcciones patrimoniales, y las que se edificaran en el futuro deberían tener estilo moderno, para no confundirse con las genuinas. Esta polémica ordenanza sería el paso inicial en la conservación de la arquitectura vieja de la urbe. En mil novecientos ochenta y dos, la O bien.24 evolucionó en la APH1 (Área de Protección Histórica), y merced a la presión de firmas inmobiliarias el área a preservar se redujo de manera notable.
En la última década, desde el fuerte desarrollo económico del país y del apogeo del turismo extranjero en Argentina, el distrito se ha llenado de visitantes internacionales. La zona fue mudando su fisonomía, se abrieron tiendas de los diseñadores más conocidos, se instalaron muestras artísticas y medraron los locales gastronómicos.10La demanda de locales asimismo produjo un bum inmobiliario, valorizando los comercios y casas viejas.11En los últimos años asimismo ha vivido un bum inmobiliario con la construcción de modernas torrres de hasta noventa metros de altura.